Santa María, como localidad, pertenece al departamento de Concepción y fue municipalizada el 15 de julio de 1957.
La primera fundación data de 1626, en lo que actualmente es la ciudad de Foz do Iguazú (Brasil), bajo el nombre de “Santa María del Iguazú” debido a su cercanía al río Iguazú. Su traslado a la ubicación actual se realizó hacia 1637, fusionando dos reducciones (Santa María del Iguazú y Santa María de la Caaró) y dando origen a “La Mayor”, cuyos restos se mantienen en pie hoy en día. Con el paso de los años, Santa María experimentó épocas de esplendor y posterior decaimiento, marcadas por las invasiones.
Las reducciones jesuíticas, donde se encuentra emplazada la ciudad, fueron declaradas “Monumento Cultural Provincial” en el año 1980 por Ley VI N° 18 (antes Decreto, Ley 1.280), y fueron declaradas Patrimonio de la Humanidad por la UNESCO en 1984.
En las últimas Elecciones Generales, 7 de mayo de 2023, se encontraban habilitados 1.344 electores nacionales y 18 electores extranjeros, que votaron en 5 mesas situadas en 1 centro de votación.